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Pr. Bruno DUBOIS
CAUSES ET PREVENTION
DES DEPENDANCES NEURO-COGNITIVES
séance du lundi 19 novembre 2007
1) Plainte de mémoire ne veut pas dire maladie d’Alzheimer
« J’ai la mémoire qui flanche, je ne
me souviens plus très bien ».
On connaît la chanson… Qui ne s’est jamais
plaint d’avoir « la mémoire qui flanche »,
de ne pas se rappeler le nom d’un collaborateur ou d’un
ami, de rentrer dans une pièce sans savoir ce qu’il
vient y chercher, d’avoir oublié le contenu d’un
livre ou d’un film, de chercher l’emplacement de
clés ou de ses lunettes… Phénomène
bien banal, mais qui inquiète : ne dit-on pas
qu’il faut se mobiliser précocement pour ces troubles
de mémoire ? Ce d’autant qu’il y a toujours
dans une famille un vieil oncle, un cousin éloigné
dont on a dit qu’il avait perdu la tête à
la fin de ses jours. Et la maladie d’Alzheimer n’est-elle
pas un peu héréditaire ? Alors…
Sans vouloir rassurer de façon excessive, il est souhaitable
d’apporter ici un certain nombre de précisions
utiles. La plainte de mémoire est un phénomène
banal : plus de 50 % des gens âgées
de plus de 55 ans se plaignent de leur mémoire. Si
c’est la majorité (plus de 50 % des cas),
c’est donc la norme. En d’autres termes, il est
normal de se plaindre de sa mémoire à partir
d’un certain âge. Ce sont ceux qui ne plaignent
pas qui devraient s’inquiéter… ! Cette
proposition, volontairement paradoxale, n’est d’ailleurs
pas totalement sans fondement quand on sait que les patients
souffrant de la maladie d’Alzheimer ne se plaignent habituellement
d’aucun trouble : c’est l’anosognosie,
terme médical qui réfère à la
non-conscience par le patient des troubles qu’il présente.
2) Comment fonctionne la mémoire ?
Ainsi, se plaindre de sa mémoire ne veut pas dire que
l’on a une maladie de la mémoire. En effet, pour
qu’une information soit rappelée, il faut qu’elle
soit traitée dans trois circuits différents
et successifs.
Il faut d’abord que l’information soit bien enregistrée.
Le cerveau est un organe de perception : il enregistre
les stimuli qu’il reçoit par différents
canaux : canal visuel, auditif, sensitif… La qualité
de l’enregistrement de l’information, encore appelée
stimulus, est déterminante pour la qualité du
rappel que le sujet pourra en réaliser ultérieurement.
S’il est moins attentif à l’information,
celle-ci sera moins bien encodée. Prenons l’exemple
d’un sujet déprimé : ses préoccupations,
ses ruminations mentales, son anxiété du moment
l’empêchent d’accorder toute l’attention
nécessaire pour bien enregistrer l’information
qu’il reçoit ou l’évènement
auquel il participe. Cette information ou cet évènement
étant mal enregistrés, ils seront mis en mémoire
de façon non satisfaisante. La trace mnésique
sera en conséquence plus labile. Il ne sera pas surprenant
que ce patient déprimé, en raison de ses troubles
attentionnels, se plaigne d’avoir des difficultés
à se rappeler l’information, donc d’avoir
des troubles de mémoire.
Après avoir été enregistrée, l’information
doit être transférée vers les systèmes
de mise en mémoire. Ces systèmes ont
pour finalité de transformer l’information perçue
en trace mnésique. Ils reposent en particulier sur
des régions du cerveau maintenant bien identifiées :
l’hippocampe et le circuit dit de « Papez »
(du nom de celui qui l’a décrit pour la première
fois). Une lésion bilatérale de ces structures
entraîne l’incapacité totale de créer
une trace mnésique de l’information perçue.
En d’autres termes, la scène dont nous sommes
le témoin ne pourra pas être gravée dans
notre disque dur. Elle sera définitivement perdue,
même si nous y avons été attentifs. Ce
cas est rare : il s’agit en général
de ce que l’on observe au cours de la maladie d’Alzheimer.
Car les lésions de la maladie débutent et touchent
principalement les hippocampes. C’est l’altération
du fonctionnement hippocampique qui empêche la transformation
d’une information perçue en trace mnésique.
De là vient le trouble de mémoire des faits
récents, alors que les faits anciens, acquis et consolidés
avant la maladie, sont toujours accessibles. De là
aussi vient la tendance qu’ont ces sujets à se
perdre dans des endroits nouveaux, à poser plusieurs
fois la même question indiquant ainsi qu’ils ne
se rappellent pas des réponses qui leur ont déjà
été formulées.
Dans la troisième et dernière situation, l’information
a bien été enregistrée. Elle a ensuite
été prise en charge par le système hippocampo-mamillo-thalamique
(le circuit de Papez), ce qui a permis sa transformation en
trace mnésique. Elle est stockée quelque part
dans le cerveau. Mais c’est la récupération
de cette trace qui peut être difficile, notamment au
cours du vieillissement normal : c’est le phénomène
classique dit du « bout de la langue ».
Le sujet sait qu’il sait, mais il n’arrive pas à
récupérer l’information car cette récupération
nécessite l’activation de stratégies cognitives
qui sont sous le contrôle principalement des lobes frontaux.
Au cours du vieillissement normal, il a été
montré une diminution de la perfusion et du métabolisme
cérébral dans les régions frontales rendant
compte d’une difficulté d’activation des
stratégies cognitives. Cette situation est tout à
fait banale et renvoie là encore à une diminution
des ressources attentionnelles liée au vieillissement.
Si dans les trois situations, le sujet se plaint de sa mémoire,
seule la difficulté de mise en mémoire (secondaire
à l’atteinte des formations hippocampiques) est
préoccupante. Nous avons aujourd’hui des tests
de mémoire qui nous permettent de différencier
ces trois niveaux différents d’atteinte. Il a
d’ailleurs été montré que ce ne
sont pas forcément les sujets qui se plaignent le plus
qui ont des performances les plus perturbées dans les
tests de mémoire. En effet, comme nous l’avons
dit plus haut, la plainte de mémoire est le plus souvent
l’expression d’une diminution des capacités
attentionnelles. Les tests de mémoire ont pour principal
objectif de contourner l’étape attentionnelle
pour évaluer plus précisément les circuits
de mise en mémoire. Dans ces conditions, la performance
des sujets ayant des troubles attentionnels se normalise.
Cela m’avait conduit, il y a quelques années,
à postuler le paradoxe suivant : « Plus
les sujets se plaignent de leur mémoire, moins ils
ont de risque d’avoir une maladie de la mémoire ».
Soyez donc rassurés.
3) L’allongement de la vie : une conquête,
une chance, mais aussi un défi
Une conquête
La plainte concernant sa mémoire est donc le prix
à payer des sollicitations multiples auxquelles nous
sommes en permanence confrontés, mais aussi de la difficulté
à mobiliser des ressources attentionnelles qui accompagnent
naturellement le vieillissement normal. Il est vrai que cet
allongement de l’espérance de vie est une donnée
considérable qu’il faut prendre en compte si l’on
aborde le problème des dépendances neuro-cognitives.
L’allongement de la vie est une conquête majeure
de l’humanité, en même temps qu’un
privilège des sociétés dites développées.
L’espérance de vie a augmenté de façon
régulière et spectaculaire depuis la fin du
XIXe siècle pour dépasser maintenant l’âge
de 80 ans. Aujourd’hui, un nouveau-né de sexe
féminin a une espérance de vie supérieure
à 90 ans. Les scénarios démographiques
de l’INSEE montrent une augmentation de la population
totale de la France pour les prochaines années, mais
surtout une augmentation de la proportion des personnes âgées.
A titre d’exemple, la proportion de personnes âgées
de 75 ans et plus, qui était de 8 % en 2004, devrait
passer à 16,1 % en 2040. De façon intéressante,
cette augmentation de l’espérance de vie s’est
accompagnée d’une augmentation de la durée
de vie sans incapacité. Ce point est à souligner :
l’accroissement de la proportion de personnes âgées
dans la population globale ne signifie pas un accroissement
proportionnel de la dépendance et des charges qui sont
associées.
Une chance
Cet allongement de la durée de la vie a de multiples
conséquences qui ne sont pas toutes négatives,
loin s’en faut. En effet, il représente une source
de croissance et de développement potentiels :
les personnes âgées ont globalement vu s’accroire
leur pouvoir d’achats et leurs besoins génèrent
des activités économiques nouvelles. Il offre
également la possibilité aux personnes âgées
de prolonger leur activité dans un autre cadre, par
exemple associatif et bénévole, et de contribuer
ainsi au renforcement du lien social.
Mais aussi un défi
La progression du nombre absolu de personnes âgées
est une réalité incontournable et devient un
défi majeur. En effet, le vieillissement de la population
va mettre en tension la plupart des éléments
du système de protection sociale et, s’il n’est
pas correctement anticipé, risque de mettre à
mal la solidarité entre les générations.
Ce d’autant que la maladie d’Alzheimer est d’autant
plus fréquente que la population avance en âge.
La prévalence de l’affection va mathématiquement
augmenter dans les années qui viennent. Aujourd’hui,
la maladie d’Alzheimer touche 850 000 français
avec, chaque année, 165 000 nouveaux cas, pour
un coût annuel de 10 milliards d’euros, avec des
prévisions de 1,2 millions de personnes en 2020. Près
de la moitié des patients sont à un stade de
sévérité modérément sévère
à sévère, soit plus de 400 000 personnes.
La prise en compte de ce stade de sévérité
est importante car la proportion de patients dépendants
est de 90 % dans ces formes. Il faut savoir que ces chiffres
ne sont qu’une estimation réalisée à
partir des données du groupe EURODEM et de l’étude
PAQUID. Mais même s’il ne s’agit que d’une
estimation, il ne fait pas de doute que ces chiffres ne peuvent
que s’accroître dans les années à
venir.
4) Qu’est-ce que la maladie d’Alzheimer ?
La maladie d’Alzheimer est définie cliniquement
comme une démence dégénérative.
Le terme de démence, en médecine, n’a pas
le même sens que dans le langage courant. Il ne s’agit
en aucun cas de folie ou de déraison. Ce terme définit
un état de dépendance ou de perte d’autonomie.
Est dément un sujet qui ne peut plus se prendre en
charge, ce que l’on évalue en interrogant le patient
ou son entourage sur sa capacité à se déplacer
seul, à utiliser les transports en commun, à
prendre ses médicaments seul et sans aide par exemple.
La maladie débute par des troubles de mémoire,
qui portent surtout sur le rappel des faits récents
qui se sont passés dans les heures ou les jours qui
précédent ; puis des difficultés d’orientation
dans le temps et dans l’espace, un manque du mot qui
rend le discours moins compréhensible, une difficulté
pour la réalisation de certains gestes pourtant bien
connus ou pour la reconnaissance de visages pourtant familiers.
Parallèlement, s’installent des troubles du comportement
avec apathie, parfois agressivité ou délire.
L’ensemble de ces troubles retentit plus ou moins rapidement
sur l’autonomie du patient.
Si la maladie touche le plus souvent la personne âgée,
elle peut survenir plus tôt, avant 60 ans. On évalue
à près de 20 000 le nombre de formes à
début précoce. Car la maladie d’Alzheimer
est d’abord et avant tout une maladie du cerveau. C’est
l’affection du cerveau pour laquelle les progrès
les plus importants ont été réalisés
au cours de ces vingt dernières années. Ces
progrès ont été enregistrés aussi
bien dans la connaissance des lésions et de leur mécanisme
que de la clinique et de la thérapeutique. Passons
les rapidement en revue.
Ils concernent tout d’abord les lésions cérébrales
qui caractérisent la maladie. On connaît maintenant
les deux acteurs principaux de la cascade biologique :
tout d’abord, une production excessive d’une protéine
(la protéine amyloïde) qui vient s’agglutiner
pour former les plaques séniles du cortex cérébral ;
secondairement, et en cascade, une modification des protéines
de structure du neurone aboutissant à une dégénérescence
neuronale. De la connaissance de ces lésions résulte
la possibilité, aujourd’hui, de diagnostiquer
la maladie par la simple mise en évidence de marqueurs
protéiques dans les liquides biologiques des patients.
Ainsi, la maladie est la première affection neurodégénérative
pour laquelle des anomalies biologiques peuvent être
mesurées dans le liquide céphalo-rachidien.
Ces dosages biologiques sont encore réservés
à certains centres experts, mais ils montrent des taux
de spécificité pour le diagnostic qui avoisinent
90 % ! L’étude des lésions de
la maladie a eu une autre conséquence importante :
celle de proposer une vision totalement nouvelle de l’histoire
naturelle de l’affection. On sait maintenant que
les lésions débutent tôt dans la vie des
patients. L’analyse neuropathologique de cerveaux de
sujets décédés de toute autre cause a
montré qu’à l’âge de 47 ans
la moitié des cerveaux présente déjà
des dégénérescences neuronales spécifiques
de la maladie. Ces études neuropathologiques nous ont
aussi révélé que les lésions débutent
dans les régions internes du lobe temporal, en particulier
dans l’hippocampe, régions impliquées dans
les phénomènes de mise en mémoire et
de stockage à long terme. Il n’est donc pas surprenant,
dans ces conditions, que lorsque la maladie deviendra symptomatique
plusieurs décennies après, les premiers symptômes
seront des troubles de mémoire. Des troubles de mémoire
particuliers, car résultant d’une atteinte hippocampique.
La maladie d’Alzheimer doit donc être considérée
comme une démence amnésique progressive. Récemment,
nous avons pu caractériser le profil hippocampique
des troubles de mémoire, ce qui permet aujourd’hui
d’identifier facilement la maladie et de la différencier
des autres démences dégénératives.
Ce concept d’une présentation clinique homogène
a permis des progrès importants dans l’approche
diagnostique. Fort de toutes ces connaissances récentes,
de nouveaux critères de la maladie ont été
récemment proposés. Jusque là, le diagnostic
reposait sur une démarche en deux étapes. La
première étape consistait dans l’identification
du syndrome démentiel ; la deuxième dans
l’élimination de toutes les causes possibles,
en particulier vasculaire, générale… De
là, la justification du bilan paraclinique comprenant
scanner, IRM cérébrale et bilan biologique...
C’est donc le diagnostic d’une « démence
de type Alzheimer » que l’on réalisait
par élimination de toute autre cause de démence.
Sur la base des données récemment acquises et
présentées plus haut, la maladie d’Alzheimer
peut être reconnue et identifiée par des critères
positifs, et ce, bien avant le stade de démence. Il
n’y a en effet pas de raison de lier le diagnostic d’une
maladie à un stade de sévérité.
Pourquoi attendre que la maladie ait atteint un seuil de sévérité
(le seuil de démence) pour l’identifier ?
Ne doit-on pas chercher à la reconnaître dès
les premiers symptômes, surtout dans les formes à
début précoce afin de réduire l’errance
diagnostique, limiter les conséquences sociales et
professionnelles et favoriser un accès rapide aux thérapeutiques
innovantes en cours de développement ? Cela est
maintenant possible par la mise en évidence d’un
syndrome amnésique de type hippocampique, associé
à une atrophie de l’hippocampe à l’IRM
ou à une modification des marqueurs du LCR.
5) Peut-on guérir la maladie d’Alzheimer ?
La cause de la maladie n’est pas connue. Elle n’est
génétique que rarement (moins de 1 %).
Dans l’immense majorité des cas, elle est donc
sporadique et résulte de facteurs complexes, non encore
identifiés. Mais le paradoxe est que si l’on n’en
connaît pas la cause, on peut espérer pouvoir
ralentir, voire stopper, son évolution en bloquant
la cascade biologique qui en découle. Par exemple,
on peut espérer empêcher la formation de la protéine
anormale (des médicaments sont en cours de développement)
ou faire disparaître les plaques du cortex constituées
par cette protéine. C’est la voie dite du « vaccin ».
L’idée en est simple : injecter par voie
intra-musculaire la protéine anormale pour favoriser
la synthèse d’anticorps par l’organisme du
patient. Ces anticorps, dirigés contre la protéine,
vont passer dans le cerveau et faire disparaître les
dépôts intra-cérébraux. Cette voie
a été couronnée de succès sur
des modèles animaux mais a entraîné des
effets secondaires importants chez l’homme. De nouvelles
études d’efficacité et de tolérance
du vaccin ont débuté en France cette année.
6) Peut-on prévenir la maladie d’Alzheimer ?
En attendant l’arrivée de ces médicaments
innovants, ralentissant le processus pathologique, il faut
chercher à agir sur des facteurs associés
qui soit raccourcissent le délai d’apparition
des symptômes (on les appelle « des facteurs
de risque ») soit l’allongent (on parle alors
« de facteurs de protection »). Agir
sur ces facteurs peut avoir des conséquences importantes
en termes de Santé Publique : retarder l’apparition
de la maladie, ne serait-ce que d’un an, entraînerait
des économies de plusieurs milliards d’euros pour
la collectivité.
La liste des facteurs de risque potentiellement modifiables
constitue un des enjeux majeurs de Santé Publique.
Aujourd’hui, on s’intéresse de plus en plus
à la période 40-50 ans car c’est à
cet âge que ces facteurs vont conditionner la survenue
de maladies chroniques dans les âges avancés :
le même désordre biologique sera en effet moins
grave, ou s’exprimera plus tardivement quand l’ensemble
du cerveau est en meilleur état anatomique et en meilleur
état fonctionnel.
Niveau d’études
Si certains critères démographiques ne peuvent
être modifiés, comme l’âge ou le sexe,
qui restent pourtant les principaux facteurs de risque de
la maladie, le bas niveau d’études est un facteur
modifiable sur lequel il est possible d’agir. Le faible
nombre d’années d’éducation formelle
est associé à un risque majoré de développer
une maladie d’Alzheimer. Ce résultat est en accord
avec l’hypothèse selon laquelle les sujets ayant
un haut niveau d’études ont une plus grande capacité
de réserve cognitive qui pourrait ainsi retarder l’expression
de la maladie.
Mode de vie
Parmi les facteurs liés au mode de vie, la richesse
du réseau et des interactions sociales et les activités
de loisir, comme la lecture, le jeu, les voyages… sont
des facteurs potentiellement protecteurs. Mais l’hypothèse
d’un arrêt de ces activités dans les stades
présymptomatiques de la maladie ne peut être
écartée, ce qui se traduirait par une surestimation
de l’effet de ces facteurs. D’importantes études
d’observation ont également mis en évidence
un effet protecteur d’une activité physique intense
ou soutenue dans le temps. En conséquence, la pratique
de l’exercice physique, les efforts d’activités
culturelles et intellectuelles, les animations de groupe pour
les personnes âgées devraient être massivement
facilités par les politiques municipales. L’énorme
chance de la prévention de la maladie d’Alzheimer
est que les méthodes connues pour être associées
à une réduction du risque des maladies cardiovasculaires
et du cancer sont applicables à la réduction
de risque de maladie d’Alzheimer.
Prévention cardiovasculaire
Une association entre facteurs de risque vasculaire et maladie
d’Alzheimer a été récemment soulevée.
A l’appui de cette hypothèse, une étude
randomisée montre une diminution du risque de maladie
d’Alzheimer après abaissement de la pression artérielle
systolique. Ce résultat n’a cependant pas été
confirmé dans d’autres essais. Quoi qu’il
en soit, la prévention cardiovasculaire est essentielle,
ne serait-ce que pour diminuer la prévalence des accidents
vasculaires cérébraux, responsables de démence
vasculaire. De tels accidents « silencieux »
sont régulièrement découverts grâce
à l’imagerie cérébrale.
Facteurs nutritionnels
Des facteurs nutritionnels interviennent probablement. Le
vieillissement peut être à l’origine de
modifications du comportement alimentaire et entraîner
des déficiences nutritionnelles. L’association
entre carence vitaminique (vitamine B12, vitamine B6 ou folates)
et risque de maladie d’Alzheimer a été
soulevée. L’analyse des relations entre consommation
de nutriments et déclin cognitif est cependant complexe.
Il est peu probable qu’un seul composé joue un
rôle majeur. La notion d’une approche plus globale
de la nutrition doit être développée.
L’intérêt pour le régime méditerranéen
en est un exemple : des travaux convergents montrent
une diminution du risque de maladie cardiovasculaire, de la
mortalité et peut-être de la maladie d’Alzheimer
avec une alimentation favorisant des apports élevés
en légumes, fruits et céréales, en graisses
insaturées ; modérément élevés
en produits laitiers et vin et faibles en viande.
Cette longue liste de comportements ou de facteurs potentiellement
protecteurs ne doit pas faire oublier la question essentielle :
ces comportements retardent-ils bien la survenue de la maladie ?
Ou, à l’inverse, les premières lésions
de la maladie ne modifient-elles pas le comportement des patients,
à l’origine d’un biais avec une surestimation
de l’effet de ces facteurs ? Quoi qu’il en
soit, il est logique de favoriser cette culture de la prévention
qui cherche à retarder l’expression symptomatique
des lésions de la maladie. La prévention « primaire »
de la maladie d’Alzheimer dépendra de la qualité
globale de la prévention en population générale.
Elle est possible dès aujourd’hui et l’augmentation
de l’incidence de la maladie pourrait être freinée.
La prévention « tertiaire »,
une fois la maladie déclarée, dépend
de la qualité d’organisation du système
de soins, en particulier son accessibilité par tous
les citoyens.
Mais c’est de la découverte de médicaments
physiopathologiques que viendra la solution définitive.
Le Plan Alzheimer, voulu par le Président de la République,
pourrait être l’occasion de structurer la recherche
clinique et fondamentale. En effet, si des progrès
considérables ont été réalisés
au cours de ces dernières années, l’effort
de soutien dans notre pays n’est pas à la hauteur
de l’enjeu de santé publique que représente
cette affection. Il est temps de faire émerger ou de
renforcer quelques pôles de recherche dans le domaine
de la maladie d’Alzheimer, clairement identifiés
par leur spécificité (génétique,
protéomique, modèles animaux, épidémiologie,
neuro-imagerie, marqueur biologique…). Ce n’est
qu’à ce prix là, par la création
d’un réseau de recherche identifié que
l’on peut espérer donner les moyens à notre
pays d’être un partenaire écouté
dans cette compétition. L’attente est énorme,
souhaitons que les moyens soient à la hauteur de cette
attente.
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